/srv/www/portalkalbe/files/cdk/files/08_KlarifikasiHistopatologik.pdf/08

Klasifikasi Histopatologik Glomerulopati Primer

S. Himawan

Bagian Patologi Anatomik

Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia / RS.Dr. Ciptomangunkusumo

Jakarta.

Glomerulus memegang peranan utama dalam anatomi dan fi-

siologi ginjal. Dan penyakit glomeruler merupakan salah satu

masalah terpenting yang dihadapi dalam bidang nefrologi.

Zaman nefrologi modern dapat dikatakan mulai pada tahun

1827, saat Richard Bright

(1) menguraikan beberapa ciri pe-

nyakit ginjal. Ia sudah dapat menetapkan adanya hubungan

kausal antara edema yang menyeluruh dengan berbagai kelain-

an anatomik tertentu pada ginjal, meskipun hanya berdasar-

kan pengamatan makroskopik saja. Sejak saat itu terkenal

istilah " penyakit Bright", untuk menggambarkan penderita

dengan hidrops, albuminuria dan kelainan anatomik pada gin-

jal.

Adapun istilah glomerulonefritis, pertama kali digunakan

oleh Klebs (2) pada tahun 1876. Ia menguraikan glomerulone-

fritis sebagai suatu nefritis interstisial yang mengenai jaringan

interstisial glomerulus secara eksklusif. Witting (3) dan Heptin-

stall (4) telah membuat rangkuman daripada sejarah berbagai

klasifikasi glomerulopati. Klasifikasi yang dahulu sangat ba-

nyak dianut ialah klasifikasi Volhard dan Fahr (5), yang dibuat

pada tahun 1914. Secara klinik mereka membagi glomerulo-

nefritis dalam dua golongan besar, yaitu bentuk yang difus

dan yang fokal. Yang difus dibagi lagi atas 3 stadium, yaitu

stadium akut, stadium kronik tanpa insufisiensi ginjal dan

stadium akhir dengan insufisiensi ginjal. Sedangkan secara

patologik dibagi dalam 3 golongan, yaitu glomerulonefritis

proliferatif akut; glomerulonefritis subakut atau subkronik,

yang mempunyai 2 bentuk, ialah ekstrakapiler dan intrakapi-

ler, dan glomerulonefritis kronik. Klasifikasi lain yang kemu-

dian juga banyak dianut ialah yang dibuat oleh Ellis (6) pada

tahun 1942. Ia membagi glomerulonefritis dalam 2 golongan

besar, yaitu berdasarkan permulaannya, menjadi tipe I, yang

"acute onset" dan tipe II, yang "insidious onset". Sebenarnya,

beberapa tahun sebelumnya,

Longcope (7,8), juga telah mem-

buat klasifikasi yang serupa; hanya ia menyebutnya sebagai

tipe A, yang "acute onset", dan tipe B, yang "insidious onset".

Entah mengapa, nama Ellislah yang kemudian lebih terkenal.

Kedua klasifikasi ini lebih berdasarkan gambaran klinik, dan

temyata kurang memuaskan dan terlampau menyederhanakan

persoalan. Sebab gambaran klinik yang sama dapat ditimbul-

kan oleh bermacam-macam kelainan histopatologik, sehingga

dapat mengacaukan. Sebaliknya penderita dengan gambaran

histopatologik yang sama, biasanya menunjukkan perjalanan

penyakit yang sama (9). Gambaran klinik glomerulonefritis

sebenarnya tidak banyak, dan dapat dibagi atas empat bentuk

(10,11):

1. sindrom nefritik akut

2. sindrom nefrotik

3. kegagalan ginjal menahun

4. proteinuria dan/atau hematuria persisten tanpa gejala

Pada tahun 1970, Churg dkk. (12) telah membuat suatu klasi-

fikasi untuk "The International Study of Kidney Disease in

Children", sebagai berikut:

1. Kelainan minimal

26 Cermin Dunia Kedokteran No. 28, 1982

2. Lesi glomeruler sklerotik fokal

3. Glomerulonefritis proliferatif difus

a. eksudatif

b. mesangial

c. fokal

d. dengan bulan sabit ("crescents")

e. membranoproliferatif (mesangiokapiler)

4. nefropati membranosa (ekstramembranosa atau epimem-

branosa)

5. glomerulonefritis kronik lanjut

Klasifikasi morfologik ini dikemukakan sebagai hasil suatu pe-

nelitian multi-senter mengenai sindrom nefrotik pada anak-

anak, dan hanya terbatas pada glomerulopati primer.

Pada tahun 1972, di Melbourne, telah diselenggarakan suatu

simposium internasional tentang glomerulonefritis, terutama

ditinjau dari segi morfologi, perjalanan penyakit dan terapi.

Hasilnya kemudian diterbitkan sebagai buku. Pada simposium

tersebut telah disampaikan klasifikasi morfologik oleh Habib

(13), dan Churg dan Duffy (14).

Habib (13) membagi lesi glomeruler dalam 3 golongan besar:

1. lesi glomeruler minimal

2. lesi glomeruler nyata

a. spesifik, misalnya oleh diabetes mellitus, lupus eritema

tosus sistemik, amiloidosis, dll.

b. non-spesifik

-- difus

· non-proliferatif, a.1. glomerulonefritis membrano

· proliferatif (glomerulonefritis mesangial murni,

glomerulonefritis endokapiler dengan bulan sabit

fokal, glomerulonefritis dengan bulan sabit difus,

glomerulonefritis membranoproliferatif)

-- fokal

· glomerulonefritis segmental

· glomerulonefritis sklerotik fokal

3. lesi glomeruler yang tidak dapat diklasifikasi ("unclassi-

fied").

Sedangkan klasifikasi yang diajukan oleh Churg dan Duff

(14) ialah sebagai berikut :

1. Intrinsik atau idiopatik

a. glomerulonefritis difus

-- proliferatif dan eksudatif difus akut

-- progresif cepat (ekstrakapiler)

-- eksudatif akut (abses glomeruler)

-- mereda tidak lengkap ("incompletely resolved, la-

tent")

-- kronik, awal ("early")

· mesangiokapiler

· lobuler

· lain-lain

--kronik lanjut

b. glomerulonefritis lokal

--proliferatif

--nekrotikans

--sklerotik

2. Glomerulonefritis pada penyakit sistemik

3. Nefritis herediter

Kincaid-Smith dan Hobbs (15) telah mengemukakan suatu

klasifikasi yang sangat komprehensif dan seluruhnya berdasar-

kan kriteria morfologik. Dalam usaha untuk mencapai kese-

ragaman, maka pada tahun 1975 telah diterbitkan buku "A

Handbook of Kidney Nomenclature and Nosology. Criteria for

Diagnosis, Including Laboratory Procedures", yang disusun

oleh The International Committee for Nomenclature and No-

sology of Renal Disease (16). Kemudian juga telah diterbitkan

The World Health Organization Histological Classification of

Renal Diseases, edisi Churg dkk. (17), sebagai berikut :

A. kelainan glomeruler minor

B. lesi fokal dan segmental (dengan hanya kelainan minor pada

glomerulus lainnya)

C. glomerulonefritis difus

a. glomerulonefritis membranosa (nefropati membranosa)

b. glomerulonefritis proliferatif

--glomerulonefritis proliferatif mesangial

--glomerulonefritis proliferatif endokapiler

--glomerulonefritis mesangiokapiler (glomerulonefritis

membranoproliferatif tipe 1 dan 3)

--glomerulonefritis endapan padat ("dense deposit

disease",

glomerulonefritis

membranoproliferatif,

tipe 2)

--glomerulonefritis berbulan sabit (kresentik, ekstra-

kapiler)

c. glomerulonefritis sklerotik ("sclerosing")

D. glomerulonefritis yang tidak dapat diklasifikasi ("unclassi-

fied")

BIOPSI GINJAL

Biopsi aspirasi ginjal perkutan mulai diperkenalkan oleh Iver-

sen dan Brun (18) pada tahun 1951 . Selain itu jaringan ginjal

juga bisa didapat dengan biopsi baji secara terbuka. Cara per-

tama lebih mudah dan ekonomis, namun kekurangannya ialah

bahwa kemungkinan jaringan yang didapat tidak atau kurang

representatif lebih besar dibandingkan cara kedua. Sebaliknya

dengan cara kedua, biasanya hanya didapat glomerulus yang

superfisial, dan kurang atau tidak ada "juxtamedullary glo-

meruli".

Penggunaan biopsi ginjal menyebabkan perkembangan pe-

ngetahuan tentang penyakit ginjal, terutama glomerulopati,

menjadi sangat pesat. Karena dahulu pengetahuan tentang pe-

nyakit ginjal hanya berdasarkan pemeriksaan pada bedah ma-

yat. Sedangkan dengan biopsi ginjal bisa dilihat sewaktu masih

hidup. Lagi pula perjalanan penyakitnya juga dapat diikuti

dengan melakukan biopsi ulangan.

Jaringan biopsi yang didapat, dibagi atas tiga potongan,

masing-masing pemeriksaan dengan mikroskop biasa, fluore-

sensi dan elektron. Fasilitas tersebut terakhir belum tersedia

di Jakarta.

Untuk pemeriksaan mikroskopik biasa, sediaan difiksasi

dalam larutan formalin 10 persen. Kemudian diproses secara

jalan tangan sampai menjadi blok parafin. Dibuat potongan-

potongan yang sangat tipis, yaitu 2--3 mikron, dan lalu dipulas

dengan hematoxylin-eosin (HE), periodic acid-Schiff (PAS),

Masson trichrome dan periodic acid silver methenamine

(PASM). Bila perlu, pada kasus tertentu dapat ditambah de-

ngan pulasan khusus lain, misalnya methyl violet dan Congo

red untuk amiloidosis. Untuk keseragaman penafsiran sediaan

mutlak dipotong tipis setebal 2--3 mikron; sebab suatu glome-

rulus yang sebenarnya normoseluler, pada potongan yang lebih

tebal akan tampak seolah-olah hiperseluler. Semua unsur ginjal

harus diperiksa secara saksama satu demi satu, yaitu glomeru-

lus, tubulus, interstisium dan pembuluh darah, dan diuraikan

selengkap-lengkapnya. Sediaan yang representatif harus me-

ngandung cukup jaringan korteks ginjal dengan minimal enam

glomerulus, yaitu untuk menghindari luputnya suatu lesi fokal

(19). Dalam hal tertentu jumlah yang kurang pun dapat me-

madai untuk menegakkan diagnosis, misalnya pada nefropati

membranosa dan amiloidosis.

Untuk pemeriksaan dengan teknik imunofluoresensi, maka

jaringan yang diterima secara segar, harus dibekukan secepat-

cepatnya ("snap frozen") dengan menggunakan es kering

(

dry ice

), dan OCT compound dipakai sebagai substansi

untuk menanamkan jaringan tadi. Kemudian jaringan dipotong

4--6 mikron pada mikrotom cryostat. Setelah mengalami pro-

sedur yang lazim, jaringan dilapisi dengan rabbit anti human

IgG, IgM, IgA, C

dan fibrinogen. Lalu diperiksa dengan mi-

kroskop fluoresensi.

STRUKTUR GLOMERULUS NORMAL

Glomerulus terdiri atas suatu anyaman kapiler yang sangat

khusus dan diliputi oleh simpai Bowman. Glomerulus yang ter-

dapat dekat pada perbatasan korteks dan medula ("juxtame-

dullary") lebih besar dari yang terletak perifer. Percabangan

kapiler berasal dari arteriola afferens, membentuk lobul-lobul,

yang dalam keadaan normal tidak nyata (20), dan kemudian

berpadu lagi menjadi arteriola efferens. Tempat masuk dan ke-

luarnya kedua arteriola itu disebut kutub vaskuler. Di sebe-

rangnya terdapat kutub tubuler, yaitu permulaan tubulus con-

tortus proximalis. Gelung glomerulus yang terdiri atas anyam-

an kapiler tersebut, ditunjang oleh jaringan yang disebut me-

sangium, yang terdi ri atas matriks dan sel mesangial. Kapiler-

kapiler dalam keadaan normal tampak paten dan lebar. Di se-

belah dalam daripada kapiler terdapat sel endotel, yang mem-

punyai sitoplasma yang berfenestrasi. Di sebelah luar kapiler

terdapat sel epitel viseral, yang terletak di atas membrana

basalis dengan tonjolan-tonjolan sitoplasma, yang disebut se-

bagai pedunculae atau "foot processes". Maka itu sel epitel

viseral juga dikenal sebagai podosit. Antara sel endotel dan po-

dosit terdapat membrana basalis glomeruler (GBM = glomeru-

lar basement membrane). Membrana basalis ini tidak mengeli-

lingi seluruh lumen kapiler. Dengan mikroskop elektron ter-

nyata bahwa membrana basalis ini terdiri atas tiga lapisan,

yaitu dari arah dalam ke luar ialah lamina rara interna, lamina

densa dan lamina rara externa.

Simpai Bowman di sebelah dalam berlapiskan sel epitel

parietal yang gepeng, yang terletak pada membrana basalis

simpai Bowman. Membrana basalis ini berlanjut dengan mem-

brana basalis glomeruler pada kutub vaskuler, dan dengan

membrana basalis tubuler pada kutub tubuler (21). Dalam ke-

adaan patologik, sel epitel parietal kadang-kadang berprolifera-

si membentuk bulan sabit (" crescent"). Bulan sabit bisa seg-

mental atau sirkumferensial, dan bisa seluler, fibroseluler atau

fibrosa.

TERMINOLOGI GLOMERULOPATI

Difus -- kelainan patologik yang mengenai lebih dari 80% glo-

merulus pada kedua ginjal (19, 22).

Fokal -- kelainan yang mengenai sebagian glomerulus, sedang-

kan glomerulus lainnya tidak terkena.

Cermin Dunia Kedokteran No. 28, 1982

2 7

Global -- kelainan mengenai seluruh bagian daripada suatu glo-

merulus secara uniform.

Segmental -- kelainan hanya mengenai sebagian daripada gelung

glomerulus.

Subepitelial -- antara sel epitel viseral (podosit) dan membrana

basalis glomerulus.

Subendotelial -- antara sel endotel dan membrana basalis glo-

merulus.

Lesi yang difus biasanya juga bersifat global, maka umumnya

hanya disebut difus saja. Sebaliknya lesi fokal biasanya bersifat

segmental, dan disebut fokal saja.

1 = endotel

= lamina rara interna

3 = lamina densa

4 = lamina rara externa

= epitel viseral (podosit)

KELAINAN GLOMERULER MINOR

Tennasuk dalam golongan ini ialah sindrom nefrotik dengan

kelainan minimal (minimal change disease, foot process disea-

se, epithelial cell disease, nil disease, idiopathic nephrotic

syndrome, lipoid nephrosis).

Minor change glomerulonephritis dapat bermanifestasi se-

bagai "isolated" protein uria, proteinuriaortostatik, dan hema-

turia mikroskopik atau makroskopik yang rekuren atau per-

sisten. Dengan mikroskop biasa glomerulus tampak normal,

dengan satu sampai dua sel mesangial pada kelainan minimal;

dan pada kelainan minor daerah mesangial perifer dapat me-

ngandung sampai dua hingga tiga inti tiap daerah mesangial

(19). Juga dapat ditemukan pertambahan matriks mesangial

ringan. Demikian pula bila ditemukan suatu glomerulus skle-

rotik tanpa atrofi tubuler, atau glomerulus normal dengan

tubulus yang berdilatasi dan menunjukkan epitel yang menipis,

atau atrofi tubuler ringan, juga dimasukkan dalam golongan

ini (12).

Cermin Dunia Kedokteran No. 28, 1982

Dengan mikroskop fluoresensi tidak ditemukan endapan

imunoglobulin, komplemen, atau fibrinogen. Pernah dilapor-

kan ditemukannya endapan ringan dan fokal IgG, IgM, IgA

dan C

yang tidak khas dan dianggap tidak mempunyai peran-

an patogenetik (23). Namun hampir semua penelitian lain me-

nunjukkan tidak adanya endapan protein.

Dengan mikroskop elektron tampak perpaduan "foot pro-

cesses" daripada sel epitel viseral, pembengkakan sitoplasma-

nya dan pembentukan banyak pseudovillus kecil-kecil. Ber-

bagai kelainan ini tidak khas dan bersifat reversibel (21).

LESI FOKAL DAN SEGMENTAL (dengan kelainan minor

pada glomerulus lainnya)

Golongan ini dibagi atas dua bentuk, yaitu:

a. hialinosis dan/atau sklerosis fokal dan segmental

Juga dikenal sebagai glomerulosklerosis fokal atau focal scle-

rosing glomerular lesions. Rich (24) pada tahun 1957 pertama

kali menaruh perhatian pada lesi ini, yang ditemukannya ter-

utama pada glomerulus yang "juxtamedullary" pada beberapa

penderita lipoid nephrosis.

Gambaran klinik biasanya berupa sindrom nefrotik (60--85

%), dengan atau tanpa hematuria mikorskopik, azotemia (30

-60%), dan hipertensi (25-40%). Kelainan ini meliputi 10--15

% kasus sindrom nefrotik pada anak dan orang dewasa (19, 21).

Dengan mikroskop biasa kelainan berupa sklerosis atau hiali-

nosis segmental. Sklerosis segmental disebabkan kolaps kapiler-

kapiler dan ekspansi mesangial akibat bertambahnya matriks

mesangial. Sklerosis ini makin lama makin banyak, sehingga

akhirnya menjadi sklerosis global. Lesi sklerotik sering melekat

erat pada simpai Bowman. Ciri awal lainnya ialah atrofi tubu-

ler. Derajat atrofi tubuler dan fibrosis interstisial sesuai dengan

kerasnya lesi glomeruler. Mula-mula lesi ini ditemukan pada

glomerulus yang dekat pada perbatasan korteks dan medula

("juxtamedullary glomeruli"), dan baru kemudian menyebar

ke glomerulus yang perifer. Pada kasus yang lanjut juga dapat

ditemukan kelainan vaskuler, meliputi fibroelastosis intimal

dan arteriosklerosis hialin.

Dengan mikroskop fluoresensi ditemukan endapan mesang-

gial segmental IgM dan C

. Hal ini tidak disebabkan proses

imun, melainkan menunjukkan terjeratnya protein pada seg-

men glomerulus yang sklerotik.

Dengan mikroskop elektron tampak perpaduan "foot pro-

cesses", baik pada glomerulus yang sklerotik, maupun pada

glomerulus dengan kelainan minor. Lesi segmental menunjuk-

kan pertambahan matriks mesangial dan kapiler-kapiler yang

mengalami kolaps. Habib dan Kleinknecht (25) membagi go-

longan ini dalam dua bentuk lagi, yaitu: (1) hialinosis fokal

dan segmental, dan (2) fibrosis glomeruler fokal dan global.

b. Glomerulonefritis fokal dan segmental

Biasanya ditemukan sebagai bagian daripada suatu penyakit

sistemik, a.1. sindrom Henoch-Schonlein, lupus eritematosus

sistemik, poliarteritis nodosa,granuloamato.sis Wegener. Dapat

pula bermanifestasi sebagai "isolated hematuria", dan jarang-

jarang sebagai sindrom nefrotik.

Dengan mikroskop biasa tampak lesi glomeruler yang fokal

dan segmental berupa proliferasi, nekrosis, sklerosis atau pem-

bentukan bulan sabit. Sering juga terjadi perlekatan dengan

simpai Bowman.

Dengan mikroskop fluoresensi dapat ditemukan endapan-

endapan, yang bentuk dan jenisnya bergantung kepada pe-

nyakit sistemik yang bersangkutan. Dengan mikroskop elek-

tron tampak kelainan yang sama dengan yang ditemukan

pada mikroskop biasa.

NEFROPATI MEMBRANOSA

Kelainan ini dapat ditemukan pada semua golongan usia,

tetapi lebih sering pada orang dewasa, dengan usia median

pada saat permulaan ialah 38 tahun (21). Gambaran kliniknya

biasanya berupa sindrom nefrotik dengan insidious onset. Pada

penelitian ISKDC (26) kelainan ini ditemukan pada 11/2% anak

dengan sindrom nefrotik. Pada sebagian besar penderita ter-

dapat hematuria mikroskopik, namun hematuria makroskopik

jarang ditemukan. Azotemia dan hipertensi dapat ditemukan

pada awal penyakit, masing-masing sebanyak 10 hingga 50%

dan 25 hingga 50% (21).

Selain bentuk yang idiopatik, sejumlah kecil kelainan ini

dapat ditemukan berhubungan dengan berbagai sebab, di anta-

ranya ialah hepatitis kronik; sifilis kongenita; loaiasis; malaria

kuartana; schistosomiasis; diabetes mellitus; lupus eritematosus

sistematik; ketagihan heroin; keracunan air raksa pengobatan

dengan garam emas, penicillamine dan trimethadione; neoplas-

ma ganas, terutama yang berasal dari paru-paru dan kolon,

serta pada trombosis vena renalis. Mengenai hal terakhir ini

masih kontroversial, karena masih dipersoalkan apakah nefro-

pati membranosa itu sebagai sebab ataukah akibat daripada

trombosis vena renalis. Umumnya berpendapat bahwa trombo-

sis vena renalis ialah sebagai komplikasi daripada sindrom ne-

frotiknya. Ligasi vena renalis secara eksperimental juga ternya-

ta tidak menimbulkan nefropati membranosa.

Dengan mikroskop biasa tampak glomerulus agak membe-

sar, tetapi biasanya normoseluler. Ciri utama kelainan ini ialah

penebalan dinding kapiler glomerulus yang difus dan uniform,

akibat pengendapan imunoglobulin pada sisi sebelah luar

(subepitelial) daripada membrana basalis glomerulus. Maka

itu kelainan ini juga dikenal sebagai nefropati epimembranosa

atau ekstramembranosa. Derajat penebalan dinding kapiler

bergantung kepada lamanya penyakit. Pada tingkat permulaan,

penebalan mungkin belum atau tidak nyata, sehingga menim-

bulkan suatu gambaran menyerupai "tooth-comb": Gambaran

spikes" disebabkan oleh penonjolan-penonjolan keluar dari-

pada membrana basalis glomerulus di antara endapan-endapan

kompleks imun subepitelial.

Dengan mikroskop fluoresensi ditemukan endapan granuler

difus IgG, dan kadang-kadang C

sepanjang membrana basalis

kapiler glomerulus. Kadang-kadang juga tampak endapan IgM

dan IgA. Jumlah endapan bervariasi dengan tingkat penyakit-

nya. Pada tingkat permulaan endapan relatif sedikit; kemudian

menjadi banyak pada tingkat lebih lanjut dan pada fase termi-

nal berkurang lagi atau sama sekali tidak ditemukan (21).

Mikroskop elektron sangat berguna untuk mengenal lesi

dini, yang dengan pemeriksaan mikroskop biasa mungkin ma-

sih tampak normal. Ehrenreich dan Churg (27) membagi ke-

lainan ini dalam empat tingkat. Pada tingkat I terdapat endap-

an sedikit antara membrana basalis dan "foot processes".

Membrana basalisnya normal atau hanya sedikit berubah.

"Foot processes" yang meliputi endapan mengalami perpadu-

an; selebihnya tidak. Pada tingkat II endapan sangat banyak

dan membrana basalis membentuk penonjolan-penonjolan ti-

dak teratur, yang pada pulasan PASM tampak sebagai "spikes".

Terdapat perpaduan "foot processes" yang tersebar luas.

Pada tingkat III, penonjolan-penonjolan tetap ada, bahkan me-

lebar ke lateral, sehingga saling berpadu dan mengelilingi en-

dapan-endapan, sehingga seluruh endapan terdapat di dalam

membrana basalis. Perpaduan "foot processes" sangat luas.

Beberapa endapan tampak pucat dan memberikan gambaran

"washed out". Pada tingkat IV membrana basalis sangat mene-

bal dan tidak rata. Endapan-endapan hampir seluruhnya telah

diabsorbsi, tetapi kadang-kadang masih terdapat beberapa

sisa. "Foot processes" mengalami perubahan, tetapi tidak ber-

padu lagi.

Bagan keempat tingkat nefropati membranosa

(menurut Kashgarian dkk.)

GLOMERULONEFRITIS PROLIFERATIF

MESANGIAL DIFUS

Pada kelainan ini terdapat pertambahan ringan sel mesangial

yang difus, disertai pertambahan sedang fibril mesangial (12).

Sebagai patokan proliferasi sel mesangial ditetapkan, bila ter-

dapat empat atau lebih inti setiap daerah mesangial (19).

Meskipun kelainan ini sudah dikenal dan sudah dimasukkan

dalam klasifikasi ISKDC pada tahun 1970 (12), namun hingga

beberapa tahun kemudian, beberapa ahli nefropatologi, aJ

Heptinstall (4) sama sekali tidak menyinggung tentang kelain-

an ini. Kelainannya sangat menyerupai gambaran yang ditemu-

kan pada penderita glomerulonefritis pasca-streptokok yang

mereda (resolving

post-streptococcal glomerulonephritis).

Gambaran serupa juga dapat ditemukan pada nefritis lupus

(19), nefropati IgA (19, 20), dan pada sindrom Henoch-Schon-

Iein serta cirrhotic glomerulonephritis (20). Terdapat sego-

longan kasus dengan proliferasi mesangial yang idiopatik, yang

menunjukkan gejala proteinuria dan hematuria tanpa endapan

imunoglobulin; dan sindrom nefrotik, yang beberapa di anta-

ranya mengandung endapan mesangial IgM dan C

Dengan mikroskop biasa tampak proliferasi sel mesangial

dengan pertambahan matriks mesangial. Kapiler-kapiler paten

dan dindingnya tidak menebal. Dengan mikroskop fluoresensi

tidak ditemukan endapan imunoglobulin dan komplemen;

hanya kadang-kadang ditemukan endapan mesangial IgM dan

. Dengan mikroskop elektron tampak kelainan sebagaimana

terlihat dengan mikroskop biasa.

GLOMERULONEFRITIS PROLIFERATIF

ENDOKAPILER DIFUS

Contoh klasik golongan ini ialah sindrom nefritik akut yang

terjadi setelah infeksi streptokok (acute post-streptococcal

glomerulonephritis). Sebagian besar penderita, terutama anak-

anak, akan mengalami penyembuhan sempurna; meskipun

Cermin Dunia Kedokteran No. 2 8, 1982

2 9

kadang-kadang kelainan klinik yang ringan serta gambaran

mesangial hiperseluler dapat menetap selama bertahun-tahun.

Proliferasi endokapiler yang difus juga bisa ditemukan pada

lupus eritematosus sistemik, sindrom Henoch-Schonlein dan

berbagai glomerulonefritis akut pasca-infeksi (20).

Dengan mikroskop biasa tampak hampir seluruh glomerulus

membesar, hiperseluler, dan tampak tidak mengandung darah

("bloodless

), karena lumen kapiler menyempit atau meng-

alami obliterasi total akibat terdesak oleh pertambahan sel.

Keadaan hiperseluler

disebabkan proliferasi endokapiler

dan sebukan lekosit polimorfonukleus, yang terutama terdiri

atas netrofil. Biasanya tidak terdapat pertambahan matriks

mesangial yang berarti. Dengan pemeriksaan saksama sering

dapat ditemukan "humps" yang khas pada dinding kapiler;

terutama jelas pada pulasan trichrome Masson (20).

Dengan mikroskop fluoresensi terdapat endapan granuler

halus sampai kasar, difus, subepitelial daripada IgG dan C

sepanjang membrana basalis glomerulus, dan kadang-kadang

juga pada mesangium (20).

Dengan mikroskop elektron tampak proliferasi sel mesangi-

al, pembengkakan sel endotel, netrofil polimorfonukleus, dan

endapan atau "humps" subepitelial. "Humps" akan meng-

hilang dalam 2 sampai 3 bulan (20), tetapi kadang-kadang

masih terlihat sampai 6 hingga 7 bulan (21).

GLOMERULONEFRITIS MESANGIOKAPILER/

MEMBRANOPROLIFERATIF DIFUS

Kelainan ini ditandai oleh kombinasi penebalan dinding kapiler

dan proliferasi endokapiler. West dkk. (28) serta Gotoff dkk.

(29) pada tahun 1965 menguraikan hubungan antara hipo-

komplementemia persisten dengan suatu bentuk glomerulo-

nefritis kronik yang morfologik sangat khas, yang kini dikenal

sebagai glomerulonefritis mesangiokapiler.

Kini kelainan ini dibagi atas

tipe; yaitu pada tipe

terdapat

endapan subendotelial; pada tipe

terdapat endapan padat

intramembranosa; dan pada tipe

ditemukan lamina densa

yang terpecah oleh endapan, dengan endapan padat pada sisi

subepitelial (30). Tipe 1 dan 3 biasanya berupa sindrom nefro-

tik pada remaja dan orang dewasa (19). Kadang-kadang juga

bermanifestasi sebagai sindrom nefritik akut atau hematuria

makroskopik, dan dapat pula dengan proteinuria yang asimto-

matik. Sering ditemukan hipokomplementemia yang persisten.

Kelainannya progresif menahun dengan berbagai remisi dan ek-

saserbasi.

Dengan mikroskop biasa tampak glomerulus membesar,

hiperseluler, dan sering menunjukkan aksentuasi gambaran

lobuler. Keadaan hiperseluler terutama disebabkan proliferasi

sel mesangial, tetapi kadang-kadang juga sebagian kecil dise-

babkan proliferasi endotelial dan sebukan lekosit polimorfo-

nukleus. Juga terdapat pertambahan matriks mesangial. Din-

ding kapiler menebal tidak rata, dan dengan pulasan PASM

tampak duplikasi atau "splitting" daripada membrana basalis

glomerulus. Gambaran ini juga dikenal sebagai "double con-

tour" atau "tram track appearance": Sebenarnya tidak terjadi

duplikasi atau "splitting" daripada membrana basalis, melain-

kan gambaran ini terjadi akibat infiltrasi unsur-unsur mesangial

(baik seluler maupun fibriler) antara membrana basalis dan

sel endotel.

Dengan mikroskop fluoresensi selalu tampak endapan gra-

nuler C

sepanjang membrana basalis kapiler maupun pada

mesangium (20). Kadang-kadang juga dapat ditemukan endap-

an IgG dan IgM.

Dengan mikroskop elektron tampak pertambahan sel dan

30 Cermin Dunia Kedokteran No. 28, 1982

matriks mesangial. Terdapat penyebaran mesangium pada sisi

endotelial daripada membrana basalis, sehingga meliputi

gelung kapiler perifer secara keseluruhan (circumferential),

sehingga menimbulkan gambaran "double contour". Ditemu-

kan endapan padat elektron pada sisi subendotelial. Endapan-

endapan ini pada tipe 3 menyebabkan perpecahan lamina den-

sa (19); dengan banyak endapan subepitelial (29).

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOPROLIFERATIF,

TIPE 2 (DENSE DEPOSIT DISEASE)

Penyakit ini lebih sering ditemukan pada anak-anak dan orang

dewasa muda. Usia median pada awal penyakit ialah 16 tahun,

dan 80% penderita berusia di bawah 25 tahun (21). Dapat ber-

manifestasi dengan proteinuria, sindrom nefrotik dan hema-

turia. Prognosisnya buruk (19).

Dengan mikroskop biasa tampak pertambahan sel dan ma-

triks mesangial. Membrana basalis glomerulus sangat menebal,

menyerupai pita eosinofilik yang terputus-putus. Bahan padat

juga dapat ditemukan pada membrana basalis simpai Bowman

dan tubulus. Bagian membrana basalis yang menebal dapat

dipulas dengan PAS, dan hijau kebiru-biruan dengan pulasan

trichrome Masson.

Dengan mikroskop fluoresensi tampak C

yang kuat se-

panjang dinding kapiler, dan endapan ringan dan tidak teratur

IgG dan IgM pada beberapa kapiler glomerulus.

Dengan mikroskop elektron tampak endapan padat elek-

tron di dalam lamina densa. Endapan padat juga dapat ditemu-

kan pada mesangium.

GLOMERULONEFRITIS EKSTRAKAPILER

(KRESENTIK) DIFUS

Di dalam klinik dikenal sebagai glomerulonefritis progresif

cepat (RPGN = rapidly progressive GN), karena kerusakan

glomerulus disertai menurunnya fungsi ginjal secara cepat dan

progresif; sering dengan oliguria atau anuria yang keras, dan

menimbulkan kegagalan faal ginjal yang ireversibel dalam bebe-

rapa minggu hingga bulan.

Glomerulonefritis kresentik sebenamya merupakan suatu

kumpulan berbagai "entity" klinikopatologik yang beraneka

ragam, yang mempunyai ciri utama yang sama, yaitu prolifera-

si epitelial dalam rongga Bowman (20). Pembentukan bulan

sabit mungkin berhubungan dengan adanya fibrin ekstrakapi-

ler, yang lolos melalui kerusakan membrana basalis glomerulus.

Bulan sabit kemudian akan mengalami fibrosis progresif de-

ngan kompresi, dan akhirnya terjadi obliterasi glomerulus.

Maka itu jumlah glomerulus (persentase) yang menunjukkan

bulan sabit perlu dilaporkan, agar ahli klinik dapat memper-

kirakan derajat "scarring" pada hari kemudian. Evolusi bulan

sabit dapat dibagi dalam tiga fase, yaitu seluler, fibroseluler

dan fibrosa. Pada fase seluler, selain sel epitel parietal yang ber-

proliferasi, juga ditemukan lekosit polimorfonukleus dan fi-

brin serta bentuk-bentuk mitotik.

Kelainan ini bisa ditemukan dalam perjalanan berbagai penya-

kit, yang dapat dibagi dalam 3 golongan besar (31,32) :

1. pasca-infeksi

-- glomerulonefritis pasca-streptokok

-- endocarditis infektiosa

--sepsis viseral terselubung ("covert visceral sepsis")

2. pada penyakit sistemik

--lupus eritematosus sistemik

-- sindrom Goodpasture

-- poliarteritis nodosa

-- granulomatosis Wegener

Sindrom Henoch-Schonlein

krioglobulinemia esensial

relapsing polychondritis

keganasan

3. penyakit ginjal "primer"

RPGN idiopatik

glomerulonefritis membranoproliferatif (tipe II)

nefropati membranosa dengan bulan sabit (jarang sekali)

Dengan mikroskop biasa seluruh atau hampir seluruh glo-

merulus menunjukkan bulan sabit (crescent) epitelial, yang

menimbulkan desakan pada gelung glomerulus (33). Gelung

glomerulusnya sendiri dapat pula menunjukkan proliferasi sel.

Makin besar dan makin banyak bulan sabitnya, makin buruk

prognosisnya (34).

Dengan mikroskop fluoresensi tampak flbrin pada bulan

sabitnya, Kapiler glomerulus bisa negatif atau menunjukkan

endapan granuler IgG, IgM dan C

sepanjang membrana basalis

gelung kapiler. Beberapa kasus menunjukkan endapan linear

IgG sepanjang membrana basalis glomerulus.

Dengan mikroskop elektron tampak hiperplasia sel epitel,

dan di antaranya terdapat serabut fibrin. Membrana basalis

gelung kapiler dapat menunjukkan perpecahan.

GLOMERULONEFRITIS SKLEROTIK DIFUS

Biasa dikenal juga sebagai glomerulonefritis kronik lanjut. Ter-

dapat sklerosis glomerulus yang luas, atrofi tubuler, dan fibro-

sis interstisial yang keras, sehingga lesi awalnya tidak dapat

dikenal lagi.

Dengan mikroskop biasanya tampak sangat banyak glome-

rulus sklerotik dan berkerut. Beberapa glomerulus yang skle-

rotik bisa menunjukkan hialinosis. Tampak atrofi tubuler yang

keras serta fibrosis interstisial dengan sebukan ringan limfosit.

Akibat atrofi tubuler yang keras, maka glomerulus tampak ber-

gerombol. Pembuluh darah dapat menunjukkan arterio- dan

arteriolosklerosis (19).

Dengan mikroskop fluoresensi kadang-kadang dapat di-

temukan imunoglobulin dan komplemen, sehingga mungkin

dapat memberikan petunjuk mengenai patogenesisnya. Na-

mun, glomerulus yang sklerotik akan menimbun protein, yang

akan tampak sebagai endapan besar, dengan susunan yang ber-

beda pada berbagai glomerulus; jadi berbeda dengan kompleks

imun.

Mikroskop elektron juga tidak banyak bermanfaat pada

penyakit glomerulus yang lanjut.

GLOMERULONEFRITIS YANG TIDAK DAPAT

DIKLASIFIKASI

Bila pemeriksaan sediaan biopsi ginjal menunjukkan kelainan

yang tidak dapat diklasifikasi dalam salah satu bentuk tersebut

di atas, maka kasus tersebut harus tetap tidak diklasifikasi,

sampai mendapat data lebih lanjut atau ada teknik yang lebih

baru.

Dengan perkembangan nefrologi yang sangat pesat akhir-

akhir ini, maka sudah pasti akan didapat pengalaman dan

pengetahuan yang lebih besar, yang mungkin saja menyebab-

kan perubahan dalam pandangan mengenai kriterium dan klas-

ifikasi glomerulopati. Namun untuk saat ini diharapkan bahwa

klasifikasi ini dapat merupakan dasar bagi evaluasi yang lebih

tepat daripada seorang penderita, dan juga agar tercapai ke-

seragaman nomenldatur sehingga data epidemiologik dan geo-

grafik dapat dibanding-bandingkan dengan lebih akurat.

RINGKASAN

Dalam pendahuluan telah diuraikan sejarah berbagai klasifikasi

glomerulopati sampai klasifikasi W.H.O. yang terakhir. Di-

terangkan pula secara singkat tentang penafsiran biopsi ginjal,

struktur glomerulus normal dan beberapa istilah dalam glome-

rulopati. Kemudian tiap kelainan glomerulus primer diuraikan

penampilan kliniknya dan gambaran mikroskopiknya dengan

pemeriksaan mikroskop biasa, fluoresensi dan elektron.

UCAPAN TERIMA KASIH

Terima kasih banyak disampaikan kepada sejawat dr. Alex

Tandian dan sdr. Tjuk Sahono Basuki atas bantuan mereka

membuat slides.

KEPUSTAKAAN

1. Bright R. Reports of medical cases, Vol. 1 London: Longman,

Rees, Orme, Brown Green, 1827. Dikutip oleh Heptinstall.

2. Klebs E. Handbuch der Pathologischen Anatomie, Bd I/2. Berlin:

A Hirschwald,1876 . Dikutip oleh Witting.

3. Witting C. The terminology of glomerulonephritis: A review. In:

Grundmann E. ed. Current topics in pathology, VoL 61. Glomeru-

lonephritis. Berlin: Springer-Verlag, 1976: 45--60.

4. Heptinstall RH. Pathology of the kidney. 2nd ed. Boston: Little,

Brown, 1974: 319--561.

5. Volhard F. Fahr T. Die Brightsche Nierenkrankheit. Klinik, Patho-

logie und Atlas. Berlin: Springer, 1914. Dikutip oleh Heptinstall.

6. Ellis A. Natural history of Bright s disease: clinical, histological

and experimental observations. Lancet 1: 1 -7, 1942.

7. Longcope WT. Studies of the variations in the antistreptolysin

titer of the blood seriim from patients with hemorrhagic nephritis.

II. Observations on patients suffering from streptococcal infec-

tions, rheumatic fever and acute and chronic hemorrhagic nephri-

tis. J Clin Invest 15: 277, 1936. Dikutip oleh Heptinstall.

8. Longcope WT. Some observations on the course and outcome of

hemorrhagic nephritis. Trans Am Clin Climatol Assoc 53: 153,

1937. Dikutip oleh Heptinstall.

9. Alatas H. Glomerulopati pada anak. Naskah lengkap KPPIK-FKUI

ke-8, Jakarta: FKUI, 1975: 370--75.

10. Cameron JS. A Clinician s view of the classification of glomerulo-

nephritis. In: Kincaid-Smith P, Matthew TH, Becker EL, eds.

Glomerulonephritis -- Morphology, natural history and treatment.

New York: J Wilay, 1973: 63--79.

11. Cameron JS. The natural history of glomerulonephritis. In:

Kincaid-Smith P, d Apice AJF, Atkins RC, eds. Progress in glo-

merulonephritis. New York: J Wilay, 1979: 1-25.

12. Churg J, Habib R, White RHR. Pathology of the nephrotic syn-

drome in children. A report for The International Study of Kidney

Disease in Children. Lancet 1: 1299--1302, 1970.

13. Habib R. Classification of glomerulonephritis based on morpho-

logy. In: Kincaid-Smith P, Matthew TH, Becker EL, eds. Glomeru-

lonephritis-Morphology, natural history and treatment. New York:

J Wilay, 1973: 17--42.

14. Churg J, Duffy JL. Classification of glomerulonephritis based on

morphology. In: Kincaid-Smith P, Matthew TH, Becker EL, eds.

Glomerulonephritis-Morphology , natural history and treatment.

NEW York: J Wiley 1973: 43-62.

15. Kincaid-Smith P, Hobbs JB. Glomerulonephritis. A classification

based on morphology with comments on the significance of vessel

losions. Med J Austral 2: 1397--1403, 1972.

16. International Committee for Nomenclature and Nosology of Renal

Disease: A handbook of kidney nomenclature and nosology. Cri-

teria for diagnosis, including laboratory procedures. Boston :

Little, Brown, 1975.

17. Churg J et al, eds. The World Health Organization Histological

Classification of Renal Diseases. Tokyo : Igaku Shoin. Dikutip

oleh Sinniah.

Cermin Dunia Kedokteran No. 28, 1982

18. Iversen P, Brun C. Aspiration biopsy of kidney. Am J Med 11:

324-30, 1951.

19. Sinniah R. The pathologic criteria and classification of primary

glomerulonephritis. In: Takeuchi T, Sugino N, Ota K, eds. Asian

manual of nephrology. Tokyo : Seamic, 1981: 55-73.

20. Spargo HS, Seymour AE, Ordonez NG. Renal biopsy pathology

with diagnostic and therapeutic implications. New York: J Wilay,

1980: 1-204.

21. Jenis EH, Lowenthal DT. Kidney biopsy interpretation. Philadel-

phia: Davis, 1977: 1-142.

22. Zollinger HU, Mihatsch MJ. Renal pathology in biopsy. Berlin:

Springer Verlag, 1978: 46-53.

23. Prasad DR, Zimmerman SW, Burkholder P.M. Immunohistologic

features of minimal-change nephrotic syndrome. Arch Pathol Lab

Med 101: 345-49, 1977.

24. Rich AR. A hitherto undescribed vulnerability of the juxtamedul-

lary glomeruli in lipoid nephrosis. Bull Johns Hopkins Hosp 100:

173-79, 1957.

25. Habib R, Kleinknecht C. The primary nephrotic syndrome of

childhood. Classification and clinicopathologic study of 406 cases.

In: Sommers SC, ed. Pathology annual. New York: Appleton-

Century-Crofts, 1971: 417 -74.

26. Nephrotic syndrome in children: prediction of histopathology

from clinical and laboratory chazacteristics at the time of diagnos-

is. A report of the International Study of Kidney Disease in Chil -

dren. Kidney Int 13: 159-65, 1978.

27. Ehrenreich T, Churg J. Pathology of membranous nephropathy,

In: Sommers SC, ed. Pathology annual. New York: Appleton-Cen-

tury-Crofts, 1968: 115 -86.

28. West CD, Mc Adam AJ, McConville JM, Davis NC, Holland NH,

Hypocomplementemic and normocomplementemic persistent

(chronic) glomerulonephritis; clinical and pathologic characteris-

tics. J Pediatr 67: 1089-1111, 1965.

29. Gotoff SP, Felers FX, Vawter GF, Janeway CA, Rosen FS. The

beta 1C globulin in childhood nephrotic syndrome. N Engl J Med

273: 524-29, 1965.

30. Darmady EM, MacIver AG. Renal pathology. London: Butter-

worths, 1980: 264-336.

31. Robbins SL, Cotran RS. Pathologic basis of disease. 2nd ed. Phila-

delphia: WB Saunders, 1979: 1127-45.

32. Glassock RJ. The clinical and pathologic spectrum of rapidly pro-

gressive (cresentic) glomerulonephritis. In: Oshima K, Yoshitoshi

Y, Hatano M, eds. Proceedings of the First Asian Pasific Congress

of Nephrology. Tokyo, 1979: 61-73.

33. Seymour AE, Spargo BH, Penksa R. Contributions of renal biopsy

studies to the understanding of disease. Am J Pathol 65 : 550-98,

1971.

34. Kashgazian M, Hayslett JP, Spazgo BH. Renal disease. Teaching

monograph. Am J Pathol 89 : 187-272, 1977.

Pemilihan dan Dosis Obat pada Penderita Payah Ginjal

Arini Setiawati

dan Bambang Suharto

Bagian Farmakologi Fakultqs Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta

Pusat Penelitian dan Pengembangan PT Kalbe Farma, Jakarta

PENDAHULUAN

Pemberian obat pada penderita payah ginjal dapat ditu-

jukan pada penyakit ginjalnya maupun pada berbagai penya-

kit lain yang menyertai. Obat-obat yang eliminasinya terutama

melalui ekskresi ginjal akan terakumulasi dengan adanya

gangguan fungsi ginjal dan dapat menimbulkan efek toksik

atau memperburuk keadaan ginjalnya bila aturan dosisnya

tidak disesuaikan. Selain gangguan pada ekskresi obat, payah

ginjal juga dapat menimbulkan gangguan/perubahan pada pro-

ses-proses farmakokinetik yang lain, yakni pada biotransforma-

si, distribusi, ikatan protein, dan absorpsi obat. Efek farmako-

dinamik obat juga dapat mengalami perubahan dengan adanya

gangguan fungsi ginjal. Dialisis, yang dilakukan pada penderita

payah ginjal, akan mengeliminasi berbagai jenis obat, dan

mungkin juga akan mengganggu efek farmakodinamik obat-

obat tertentu.

Dalam makalah ini akan dibahas dasar-dasar farmakologik

yang menjadi bahan pertimbangan dalam pemilihan dan penye-

suaian dosis obat pada penderita payah ginjal.

PERUBAHAN--PERUBAHAN DALAM FARMAKOKINETIK

DAN FARMAKODINANIIK OBAT PADA PAYAH GINJAL

1. Absorpsi dan bioavailabilitas obat pada payah ginjal [1]

Tidak banyak diketahui mengenai adanya perubahan

dalam absorpsi dan bioavailabilitas obat pada payah ginjal.

32 Cermin Dunia Kedoktemn No. 28, 1982

Kloksasilin, klorpropamid, dan pindolol adalah contoh

obat-

obat yang absorpsinya berkurang pada penderita dengan

ure-

mia. Dalam hal pindolol, absorpsi yang berkurang disertai

de-

ngan ekskresi ginjal yang berkurang sehingga tidak diperlukan

penyesuaian dosis. Sebaliknya, propanolol mengalami

pening-

katan bioavailabilitas akibat berkurangnya eliminas

i presiste-

mik oleh hati sehingga besarnya dosis per kali mungkin perlu

dikurangi.

2. Ikatan protein obat pada payah ginjal [1,2,3]

Perubahan dalam ikatan protein obat hanya penting untuk

obat-obat yang mempunyai ikatan protein yang kuat

; perubah-

an ini dapat menimbulkan perubahan dalam kadar obat bebas

dalam plasma, yang langsung berhubungan dengan intensitas

efek obat, luasnya distribusi obat dalam tubuh, dan

kecepat-

an eliminasi obat melalui metabolisme hati maupun ekskresi

ginjal, serta perubahan dalam hubungan antara kadar obat

total dalam plasma dengan intensitas efek obat.

Ikatan obat-obat asam dengan protein plasma umumnya

menurun pada penderita dengan payah ginjal, misalnya untuk

warfarin, fenitoin, digitoksin, salisilat, fenilbutazon, klofibrat,

furosemid, asam valproat, dan sulfa, kecuali untuk

indometa-

sin yang ikatannya tetap normal pada payah ginjal. Obat-obat

asam dalam plasma terutama terikat pada albumin dan umum

nya dengan ikatan yang kuat. Penurunan ikatan ini pada payah

ginjal kronik lebih besar dari yang dapat diperhitungkan ber-