Ketersediaan Hayati Obat
Dr M. Masri Apt
Jurusan Farmasetika Fakultas Farmasi Universitas Gajah Mada,
Yogyakarta
PENDAHULUAN
Kegiatan industri farmasi di Indonsia yang telah ada sejak
puluhan tahun yang lalu, telah mendapatkan momentum per-
kembangan yang pesat. Ini karena prioritas yang telah diberi-
kan Pemerintah Republik Indonesia dalam rangka Pembangun-
an Nasional mulai tahun 1969. Sebagai hasil nyata selama
±
15 tahun perkembangannya, yaitu banyaknya produk-
produk obat yang diperdagangkan
(specielite)
baik ragam
maupun jenisnya untuk mencukupi kebutuhan kuantitatif
masyarakat. Arti penting kuantitatif produk obat ini tidak
dapat terlepas
dari
segi kualitatifnya, yaitu tinjauan
dari
kuali -
tas terapeutik produk obat itu sendiri, yang dalam hal ini ke-
tersediaan hayati (bioavailabilitas) obat ikut menjamin keber-
hasilan pengobatan, sebagai salah satu variabel dalam kualitas
terapeutik obat.
Dalam praktek pengobatan, seringkali terjadi bahwa pem
beri obat yang dengan berbagai dasar pertimbangannya telah
mempertukarkan atau menggantilcan pemakaian suatu produk
obat dengan produk lainnya yang ekivalen kimiawi dan ekiva-
len farmasetik. Telah banyak publikasi menyatakan timbulnya
kejadian baik yang bersifat ta
k efektif maupun timbulnya
toksisitas obat, yang mungkin tidak diketahui kecuali melalui
pengujian klinik mendalam. Masalah biokivalensi obat merupa-
kan masalah serius yang memerlukan penanganan, apabila
dikehendaki suatu situasi yang Iebih balk agar kita tidak men-
jadi korban
dari
pemakaian obat, sesuatu yang bertentangan
dengan tujuan pembuatan obat dan pengobatan yaitu untuk
memberiican efek terapi optimal kepada pemakai obat. Uraian
di dalam paper ini bersifat umum, dengan harapan dapat di-
kembangkan suatu kerja sama multidisipliner dalam pengem-
bangan bioavailabilitas dan bioekivalensi obat, dan bertujuan
meningkatkan kualitas terapeutik produk obat pada umum-
nya.
Disajikan pada Seminar Berkala I Ikatan Ahli Farmakologi dan Simpo-
dum Farmakokinetika Klinik - Yogyakarta, 3 - 4 Desember 1984.
18
Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985
KETERSEDIAAN HAYATI SEBAGAI KONSEP PENGEM-
BANGAN KUALITAS PRODUK OBAT.
Melihat kembali publikasi penelitian pada tahun 1945 di
mana Oser, Melniek dan Hoehberg mengemukakan cara
mengukur vitamin
-
vitamin
dari
suatu produk obat yang di-
absorpsi oleh tubuh manusia. Hasil ini telah membawa per-
ubahan besar dalam konsep farmasi
dari
The Art of Compoun-
ding dalam pembuatan produk obat menjadi saat ini sebagai
drug delivery system yang menurut Wagner
1
, hampir setiap
sesuatu yang dilakukan terhadap sistem ini dapat merubah
kecepatan pelepasan zat aktif
dari
bentuk dan jumlah yang
diberikan/tersedia pada tempat yang dituju di dalam tubuh.
Keberhasilan pengobatan tidak ditentukan semata-mata oleh
takaran zat aktif di dalam unit dose akan tetapi bentuk obat
dalam arti keseluruhan. Bentuk obat yang dipandang sebagai
drug delivery system harus dapat menjamin ketersediaan opti-
mal obat di dalam tubuh. Dalam hal ini konsep bioavailabilitas
obat yang menurut Academy of Pharmaceutical Sciences
diartikan sebagai
"kecepatan dan besarnya zat aktif utuh
dari
suatu bentuk obat yang masuk ke dalam sirkulasi umum
darah", akan merupakan faktor penentu dan merupakan
parameter keberhasilan pembuatan suatu produk obat.
Definisi yang lebih mendalam
dari
F.D.A. yaitu, bioavailabi-
litas suatu (beberapa) zat aktif
dari
suatu produk obat di-
definisikan sebagai "kecepatan dan banyaknya yang diabsorpsi
dan menjadi tersedia pada tempat aksi (site of action)
"
. Defi-
nisi ini mengarahkan pengertian bioavailabilitas obat kepada
konsep interaksi obat-reseptor, dan membawa arti bioavailabi-
litas menjadi suatu pengertian yang lebih kompleks dan luas.
Bioavailabilitas merupakan karakteristik sesuatu produk obat
terhadap sistem biologis yang menggunakannya, dan men-
cakup juga segi farmakokinetika obat di dalam darah atau
cairan
-
cairan biologis,yaitu sebagai respons atau reaksi tubuh
terhadap zat kimia
yang masuh ke dalam sistemnya.
Farmakokinetika obat mengandung banyak parameter
yang dapat dipakai untuk menginterpretasi respons biologis
atau reaksi organ terhadap obat, sehingga cara-ca
ra pengobatan
terhadap pasien akan menjadi lebih rasional, mengandung segi
kuantitatif dan kualitatif.
Dengan pengembangan konsep ini secara keseluruhan, se-
suatu produk obat akan mencapai tingkat
yang sebaik-baik-
nya untuk aplikasi klinik.
KETERSEDIAAN HAYATI OBAT SEBAGAI SALAH SATU
VARIABEL PENJAMIN KUALITAS TERAPEUTIK.
Tujuan bioavailabilitas obat sesungguhnya antara lain agar
suatu produk obat mampu memberikan suatu efek terapi
optimal kepada pemakai obat, dalam arti suatu produk obat
akan cepat dan mempunyai kemampuan dalam mengobati
sesuatu penyakit
yang diderita seseorang. Dengan ini effektivi-
tas pengobatan akan dicapai dengan baik. Selain itu, bio-
availabilitas juga menekankan tentang pembatasan atau peng-
aturan pemakaian obat agar keamanan
(safety)
pemakaian
obat dapat dijamin, dan terhindar
dari
pengaruh toksik atau
efek-efek yang tidak dikehendaki. Untuk itu perlu diketahui
sejauh mana dan bagaimana obat telah tersedia di dalam darah
untuk mampu memberikan respons klinik
yang sesuai, baik
sebagai zat aktif tunggal ataupun kombinasi beberapa zat aktif
dari
suatu bentuk obat.
Seringkali penyimpangan
dari
tujuan-tujuan ini tidak di-
ketahui dengan baik, kecuali melalui analisis klinik
yang men-
dalam terhadap pemakai obat, hingga dapat diketahui sebab-
sebab fenomena toksik karena pemberian obat. Terutama un-
tuk obat-obat
yang potensinya tergolong keras, sedangkan
bioavailabilitasnya dan profil farmakokinetika bentuk obat
tersebut terhadap populasi pemakai obat belum diketahui.
Seyogyanya bagi obat-obat tertentu tersebut didapatkan data
tentang bioavailabilitas beserta profil farmakokinetikanya.
Selanjutnya, apabila hal ini telah terpenuhi, perlu ditekan-
kan tentang cara-cara pemberian atau pemakaian obat
yang
didasarkan atas penggunaan prinsip farmakokinetika obat,
agar dicapai suatu kualitas terapeutik
yang optimal setelah
memperhatikan keadaan atau kondisi penerima obat.
ESTIMASI KETERSEDIAAN HAYATI OBAT.
Pada dasarnya, estimasi bioavailabilitas obat dapat dilaku-
kan menurut metode
-
metode farmakokinetika dan klinik .
Metode farmakokinetika mencoba memperkirakan availabilitas
fisiologis obat melalui pengukuran obat
unchanged
di dalam
darah/urin atau metabolit
-
metabolit
yang terbentuk, sedang-
kan metode klinik didasarkan atas percobaan
-
percobaan
klinik. Dalam hal ini diperlukan variabel klinik untuk meng-
ukur efikasitas obat atau mengukur besarnya efek obat, se-
perti penurunan kadar gula darah, aktifitas komplek protrom-
bin, dan sebagainya.
Selain kedua metode tersebut di atas, bioavailabilitas obat
dapat juga diperkirakan
dari
segi farmakologis seperti
yang di-
lakukan oleh beberapa peneliti2,
3
.
Data farmakologis yang diperlukan untuk mengevaluasi dan
mengoptimasi bioavailabilitas produk obat adalah pengukuran
intensitas respons farmakologis yang berupa
signal-signal,
dipersyaratkan suatu respons bertingkat dalam fungsinya ter-
hadap dosis. Respons ini tidak lain hasil interaksi antara zat
aktif dan reseptor di tempat aksi, sehingga akan diperoleh
availabilitas biofasik obat. Dalam hal ini, kemungkinan me-
lakukan
sampling
untuk menentukan kadar obat di tempat
aksi,
dari
mana dapat di1corelasikan antara dosis dan respons
farmakologisnya.
Dengan uraian sederhana di atas, bioavailabilitas obat pada
hakekatnya mempunyai arti luas dan terutama mempelajari
efek-efek obat yang berasal
dari
suatu produk obat. Estimasi
dan penilaian bioavailabilitas obat
dari
segi klinik meminta
biaya
yang tinggi dan membutuhkan banyak waktu, sedang-
kan secara farmakologis relatif juga mahal.
Estimasi availabilitas fisiologis dengan mengukur plasma-
level obat atau ekskresi uriner zat aktif
unchanged,
atau ke-
mungkinan
lain yaitu saliva level obat merupakan cara yang
cukup ekonomis dan relatif singkat. Asalkan cara ini dapat
didisain, dikelola dan dievaluasi dengan baik, diharapkan
hasil-hasi
lnya akan relatif dekat dengan potensi obat yang se-
benarnya.
Penilaian availabilitas fisiologis obat dapat ditarik
dari
beberapa variabel farmakokinetika, seperti luas area di bawah
kurva, konsentrasi puncak, waktu mencapai konsentrasi pun-
cak, jumlah ekskresi uriner, jumlah zat
yang
diserap, dan
sebagainya.
Sasaran studi bioavailabilitas obat
Di samping memperkirakan bioavailabilitas suatu produk
obat, selanjutnya perlu dipelajari faktor yang mempengaruhi-
nya, faktor yang menjaga atau mempertahankan bioavailabili-
tas, dan faktor kondisi
yang diperlukan obat agar bioavailabili-
tasnya dapat berfungsi se-efektif mungkin. Ini merupakan
jangkauan studi bioavailabilitas obat.
Cakupan sasaran
-
sasaran studi bioavailabilitas suatu produk
obat, seperti tertera pada tabel berikut
4
:
Tabel : Sasaran-sasaran studi bioavailabilitas obat
I. Ekivalensi
A. Bentuk obat.
B. Syarat-syarat pengaturan
C. Pemasaran (lawan produk saingan)
II. Penentuan "waktu pemakaian".
A. Tentang dosis : jumlah dan bentuk
B. Route pemakaian
C. Pertimbangan-pertimbangan temporal.
III. Interaksi-interaksi.
A. Kompatibilitas (absorpsi)
1. Eksipien-eksipien, bahan pemanis, dan sebagainya
2. Makanan
3. Obat-obat yang dikombinasikan atau dipakai bersamaan
B. Perlakuan terhadap over dosis
C. Interferensi/Potensiasi
1. Inhibisi metabolisme
2. Induksi Enzim
IV.
Korelasi -korelasi in vivo - in vitro.
V.
Korelasi-korelasi in vivo - binatang.
VI.
Korelasi-korelasi bioavailabilitas - aktivitas (farmakologis).
Kesemua studi ini adalah
bagian dari
studi bioavailabilitas
suatu produk obat. Ini memerukan juga studi tentang bio-
availabilitas produk obat lain yang sama untuk menentukan
bioekivalensinya.
BIOEKIVALENSI BEBERAPA PRODUK OBAT.
Sejumlah penelitian mengungkapkan, beberapa produk obat
Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 19
yang mempunyai ekivalensi kimiawi dan ekivalensi farmase-
tika, namun di antara beberapa produk-produk itu tidak mem-
berikan bioekivalensi. Hal ini telah diselidiki misalnya ter-
hadap zat-zat aktif digoksin
5
, oksitetrasiklin
6
, dan lain-lain.
Ketidak-bioekivalensi ini menimbulkan problem serius da-
lam bidang pengobatan, yaitu apabila masing -masing produk
obat belum diketahui bioavailabilitasnya, sehingga pengganti-
an suatu specialite dengan specialite lain dapat membawa
risiko kepada pemakai obat. Selain itu, telah d
iketahui juga
adanya ketidak -bioekivalensi obat dari batch-ke-batch suatu
specialite obat dari pabrik yang
sana
5
.
Ketidak-bioekivalensi yang dapat terjadi baik antar produk
obat atau antar batch dari suatu specialite obat ini seharusnya
menjadi pemikiran dan tindakan berhati-hati produsen obat
dalam memproduksi obat, yang ha
rus menjaga stabilitas fisis-
khemis dan bioavailabilitas secara bersamaan.
Studi bioekivalensi
Studi bioekivalensi produk obat pada umumnya dengan
maksud membandingkan bioavailabilitas antara
7
: suatu for-
mulasi baru obat standar dibandingkan terhadap formulasi
asli/lama, atau suatu bentuk pemakaian baru obat dibanding-
kan terhadap formulasi yang diperdagangkan.
Karena sifatnya merupakan pembandingan bioavailabilitas
antar produk obat yang berasal dari beberapa pabrik, diperlu-
kan :
1. Peralatan analitik yang mempunyai kemampuan tinggi.
Alat harus mampu menentukan kadar obat bahkan sampai
beberapa mg/ml cairan biologis. Diperlukan alat-alat dengan
presisi, ketelitian, kepekaan dan selektifitas
yang tinggi. Alat-
alat seperti HPLC,
GLC, Radioimmune assays, teknik-teknik
fluoresensi, Mass Spectrometry dan sebagainya akan sangat
membantu untuk tugas-tugas tersebut.
2. Prosedur yang seragam (standar) tentang syarat atau cara
bagaimana suatu percobaan bioekivalensi dikerjakan terhadap
zat aktif, mencakup :
-- disain eksperimental; dipilih model yang paling tepat untuk
keperluan percobaan dengan mengingat jumlah produk obat
yang diuji. Model yang dipilih nantinya harus mampu mem-
perkirakan adanya variabilitas
-variabilitas inter/antar subyek,
batch-ke-batch, interval waktu percobaan atau perlakuan.
-- subyek yang dikenala percobaan dan syarat-syaratnya.
3. Metode Statistik.
Dalam hal ini perlu dipilih metode yang tepat setelah memper-
timbangkan efek-efek yang ditimbulkan oleh adanya variasi-
variasi, baik dari masing-masing individu di dalam kelompok,
maupun variasi batch dari suatu produk.
--ukuran sampel merupakan persoalan sangat penting
yang
ha
rus diperhitungkan atau dipertimbangkan dengan tepat,
sebagai faktor penentu untuk dapat membedakan bila
di an-
tara produk obat terdapat perbedaan yang berarti.
-- Prosedur sampling perlu digariskan atau ditentukan
agar
hasil-hasilnya berguna dalam pengolahan data secara statistik.
-- Cara analisis statistik dipilih yang paling sesuai, apakah
studi membandingkan 2, 3 atau lebih produk obat. Selain
itu, apakah yang diukur variabel karakteristik atau beberapa
variabel. Semua ini merupakan kriteria yang perlu ditentukan
atau digariskan bersama untuk percobaan bioekivalensi obat.
Sasaran studi bioekivalensi produk obat
Dari sekian banyak specialite yang beredar, tentu saja tidak
semua obat ha
rus mengalami uji kesetaraan bioavailabilitasnya.
Dikenal adanya obat-obat poten dengan risiko
yang cukup
besar bagi kehidupan manusia, obat-obat
yang mudah me-
nimbulkan efek kematian karena over dosis, atau lainnya, akan
merupakan prioritas penelitian bioavailabilitas dan bioekiva-
lensi obat.
Studi bioavailabilitas obat
di Indonesia
Di lingkungan Industri farmasi
Riset bioavailabilitas obat atau produk obat
di beberapa
industri memberikan arti sangat penting bagi perkembangan
industri farmasi tersebut di masa yang akan datang, dan ke-
pentingan masyarakat pemakai obat di fihak lainnya. Peneliti-
an ini perlu digalakkan terhadap semua industri farmasi baik
yang menghasilkan produk obat jadi, bahan baku obat dan
juga kosmetika. Hal ini akan semakin perlu, baik untuk kepen-
tingan masyarakat di dalam negeri, maupun untuk kemungkin-
an pemasaran ke luar negeri, di mana tuntutan bioavailabilitas
obat akan merupakan persyaratan utama.
Pengembangan dan pengaturan bioavailabilitas obat
Masalah bioavailabilitas obat bukan mempakan masalah se-
suatu fihak, namun merupakan persoalan semua fihak
yang
berkepentingan terhadap obat. Di dalam hal ini perlu dikelola,
dikembangkan dan diatur segala informasi tentang bioavailabi-
litas dan biekivalensi obat dalam satu sistem terpadu. Untuk
itu diperlukan satu wadah resmi dengan tujuan semata-mata
untuk
membantu meningkatkan kualitas bioavailabilitas /
terapeutik produk -produk obat Organ yang mampu menam-
pung, mengolah dan mendistribusi informasi bioavailabilitas
dan bioekivalensi obat,
di samping Drug Monitoring yang
telah ada.
KESIMPULAN
DAN SARAN.
Bioavailabilitas produk obat diakui merupakan salah satu
faktor yang sangat penting untuk menjamin efektifitas peng-
obatan dan kualitas terapeutik produk obat itu sendiri.
Bioavailabilitas obat mempunyai pengertian luas, namun
dapat ditentukan beberapa kriteria
yang diperlukan untuk
kepentingan evaluasi dan hal ini tergantung dari kesepakatan
ilmiah. Riset bioavailabilitas obat perlu lebih digalakkan ke
segenap industri farmasi, pengembangan produk obat dari segi
in vitro dan in vivo. Di samping itu, diperlukan suatu petun-
juk atau pedoman tentang studi bioavailabilitas dan bioekiva-
lensi obat pada manusia.
Dibutuhkan suatu sistem atau organ resmi yang melaksana-
kan sistem informasi dari hasil riset bioavailabilitas obat, ber-
ada di bawah pengawasan POM, organ resmi yang anggota-
anggotanya terdiri dari ilmuwan-ilmuwan berkompeten untuk
keperluan tersebut, seperti ahli-ahli farmakologi, biostatistika,
klinis, kimia. Diperlukan bantuan dari segenap industri far-
masi.
Sebelum itu, diperlukan serangkaian diskusi panel tentang
bioavailabilitas dan bioekivalensi obat,
membahas tentang
pedoman, prosedur dan hal-hal
yang bersifat penilaian bio-
availabilitas dan bioekivalensi obat.
KEPUSTAKAAN
1. JG Wagner. Biopharmaceutics
and Relevant Pharmacokinetics,
ed. I, Illinois : Drug Intelligence Publications, 1971.
(Bersambung ke halaman 61)
20 Cermin Dunia Kedokteran
No. 37 1985